6.3 Aspects moléculaires de l'implantation

• Introduction
• Echanges de signaux pré-implantatoires
• Blastocyste et épithélium utérin
• Echanges blastocyste et endomètre (invasion trophoblastique)

Introduction

Les mécanismes moléculaires de l'implantation sont actuellement en cours d'élucidation. Il font appel à des interactions complexes «en cascade» entre, d'une part les cellules trophoblastiques, et d'autre part, les cellules épithéliales, déciduales, immunitaires et la matrice extracellulaire (MEC) de l'endomètre maternel. Ces interactions cellulaires utilisent divers médiateurs tels que les facteurs de croissance, les protéinases et leurs inhibiteurs, les composants de la MEC, les molécules d'adhésion (intégrines, cadhérines) et les hormones.
En effet, les cellules déciduales et les glandes endométriales sécrètent des facteurs de croissance et divers autres métabolites nécessaires à l'implantation de l'embryon. Le blastocyste quant à lui exprime à son tour des facteurs de croissance et de nombreux récepteurs permettant les interactions tissulaires avec l'épithélium utérin.

Echanges de signaux pré-implantatoires

L'endomètre et l'embryon sont en relation avant même l'apposition du dernier sur l'épithélium utérin. En effet, dès son éclosion le blastocyste secrète des molécules qui agissent sur l'activité ovarienne, la motilité tubaire et l'endomètre (EPF, hCG). Avec la compaction de la morula on voit s'exprimer des récepteurs du facteur de stimulation des colonies (CSF), du facteur de croissance épithélial (EGF), du facteur d'inhibition de la leucémie (LIF), et de la E-cadhérine. Les cadhérines sont des molécules d'adhérence cellulaire, Ca⁺⁺ dépendantes, qui jouent un rôle lors de l'ancrage du blastocyste à l'endomètre. L'embryon produit également à ce stade l'interleukine 1 (IL-1a et b), qui jouerait un rôle clé dans l'orientation de l'embryon vers la muqueuse utérine, ainsi que le facteur d'activation des plaquettes (PAF). L'interleukine (IL-1), dont les récepteurs sont localisés sur les cellules épithéliales de l'endomètre pendant la phase lutéale, serait nécessaire pour produire le LIF dans l'utérus.
Au cours de la phase pré-implantatoire l'épaisseur des glycoprotéines de surface (glycocalyx) ainsi que la répulsion électrostatique entre le blastocyste et l'endomètre diminueraient, favorisant l'implantation.

Blastocyste et épithélium utérin

L'apposition, puis l'adhésion du blastocyste à l'épithélium utérin passe par le biais de la sécrétion de facteurs se liant à des récepteurs spécifiques (un tissu doit sécréter le ligand, l'autre exprimer le récepteur). On connaît de nombreux «facteurs d'implantation» impliqués à ce niveau: l'interleukine 1 (IL-1), le facteur d'inhibition de la leucémie (LIF), le facteur de stimulation des colonies (CSF), ainsi que le facteur de croissance épithélial (EGF) et son récepteur EGF-R.
L'IL-1 embryonnaire se lie à son récepteur exprimé à la surface des cellules épithéliales de l'endomètre au cours de l'implantation.
Le LIF (une glycoprotéine appartenant au groupe de cytokines) est synthétisé par les cellules épithéliales utérines dès le 18e jour du cycle menstruel, son récepteur est exprimé par la blastocyste. Il semble jouer un rôle dans la différenciation du CT en ST et contribuerait à la sécrétion d'hCG.
Le récepteur de l'EGF est capable de se lier à de nombreux ligands. Chez l'homme
l'EGF-R est exprimé dès le 4e jour par les cellules de la masse cellulaire interne et du trophoblaste. Entre le 4e et le 7e jour son expression se restreint à la masse cellulaire interne et au trophoblaste du pôle embryonnaire, ce qui pourrait expliquer pourquoi l'implantation intéresse exclusivement cette partie du blastocyste dans l'espèce humaine.

Echanges blastocyste et endomètre (invasion trophoblastique)

Le trophoblaste se comporte comme un «tissu pseudo-tumoral» envahissant l'endomètre. Les cellules trophoblastiques sécrètent des enzymes à activité protéolytique agissant sur la MEC, la rendant plus perméable à son invasion. Il s'agit notamment des métalloprotéinases matricielles (MMP) et des activateurs du plasminogène.
Après la destruction de la membrane basale le trophoblaste envahit le tissu conjonctif utérin décidualisé (trophoblaste extravilleux). Les cellules du trophoblaste expriment certaines intégrines (molécules d'adhérence cellulaire). Les intégrines formées par la chaîne a6 sont exprimées par les cellules profondes et n'interagissent pas avec la muqueuse utérine. En revanche, les intégrines a5b1 et a1b1 sont exprimées par les cellules superficielles et interagissent avec la muqueuese. Il est donc évident que la modulation de récepteurs va déterminer les propriétés invasives du trophoblaste.
L'invasion trophoblastique et la dégradation de la MEC sont contrôlées par des facteurs endométriaux (secrétés par les cellules épithéliales, fibroblastes, macrophages et leucocytes), facteurs agissant sur un mode autocrine et paracrine pour inhiber ou faciliter le degré d'invasion trophoblastique. (5)