6.3 Molekulare Aspekte der Implantation

• Einführung
• Signalaustausch während der Vorimplantation
• Die Blastozyste und das Uterusepithel
• Interaktionen zwischen Blastozyste und Endometrium (Einwachsen des Trophoblasten)

Einführung

Die molekularen Mechanismen der Implantation sind heute nur teilweise bekannt. Sie rufen komplexe kaskadenartige Interaktionen zwischen den embryonalen Trophoblastzellen, den Epithelzellen, Dezidualzellen, den immunkompetenten Zellen und der extrazellulären Matrix (EZM), des mütterlichen Endometriums, hervor.
Diese zellulären Interaktionen benötigen verschiedene Mediatoren wie z.B. Wachstumsfaktoren, Proteinasen und ihre Inhibitoren, die Bestandteile der EZM, die Adhäsionsmoleküle (Integrine, Cadherine) und die Hormone.
Tatsächlich sezernieren die Dezidualzellen und die endometrialen Drüsen Wachstumsfaktoren und verschiedene andere für die Implantation des Embryos notwendige Faktoren. Die Blastozyste ihrerseits exprimiert eigene Wachstumsfaktoren und zahlreiche Rezeptoren, die Gewebeinteraktionen mit dem Uterusepithel erlauben.

Signalaustausch während der Vorimplantation

Das Endometrium und der Embryo kommunizieren schon vor dessen Apposition auf dem Uterusepithel miteinander. Tatsächlich sezerniert die Blastozyste seit ihrem Schlüpfen Moleküle, die auf die ovariale Aktivität, die Beweglichkeit der Tube und des Endometriums (EPF, HCG) wirken. Mit der Kompaktion der Morula erscheinen Rezeptoren für den koloniestimulierenden Faktor (CSF), den epithelialen Wachstumsfaktor (EGF), den Leukämie Inhibitions Faktor (LIF) und für das E-Cadherin. Die Cadherine sind kalziumabhängige Zelladhäsionsmoleküle, die bei der Verankerung der Blastozyste im Endometrium eine Rolle spielen. Der Embryo produziert auch in diesem Stadium Interleukin 1 (IL-1a und b), welches eine Schlüsselrolle bei der Ausrichtung des Embryos zur Uterusschleimhaut hin, einnehmen wird. Auch der Aktivierungsfaktor der Thrombozyten (PAF) wird vom Embryo produziert. Das Interleukin (IL-1), dessen Rezeptoren während der Luteinphase auf den Epithelzellen des Endometriums lokalisiert sind, ist nötig, um den LIF im Uterus zu produzieren.
Während der Vorimplantationsphase nimmt die Dicke der Oberflächenproteine (Glykocalyx) sowie die elektrostatische Abstossung zwischen der Blastozyste und dem Endometrium ab, was die Implantation begünstigt.

Die Blastozyste und das Uterusepithel

Die Apposition und die Adhäsion der Blastozyste an das Uterusepithel benötigt die Sekretion von Faktoren, die sich an spezifische Rezeptoren binden (eines der Gewebe muss den Liganden sezernieren, das andere sollte den Rezeptor exprimieren).
Es sind zahlreiche "Implantationsfaktoren" bekannt:
Das Interleukin 1 (IL-1), der Inhibitionsfaktor für Leukozyten (LIF), der koloniestimulierende Faktor (CSF), sowie der epitheliale Wachstumsfaktor (EGF) und sein Rezeptor EGF-R.
Das embryonale IL-1 bindet sich während der Implantation an seinen Rezeptor auf der Oberfläche der Epithelzellen des Endometriums.
Der LIF (ein Glykoprotein, das in die Gruppe der Zytokine gehört) wird ab dem 18. Tag des Menstruationszyklus durch die Uterusepithelzellen synthetisiert, sein Rezeptor wird durch die Blastozyste exprimiert. Er scheint eine Rolle in der Differenzierung des ZT zum ST zu spielen und trägt zur HCG-Sekretion bei.
Der EGF-Rezeptor kann sich an zahlreiche Liganden binden. Beim Menschen wird der EGF-R ab dem 4. Tag durch die Zellen der inneren Zellmasse und durch den Trophoblasten exprimiert. Zwischen dem 4. und dem 7. Tag wird seine Expression auf die innere Zellmasse und den embryonalen Pol des Trophoblasten beschränkt. Dies könnte eine Erklärung sein für die Ausrichtung der Blastozyste, die sich mit dem embryonalen Pol einnistet.

Interaktionen zwischen Blastozyste und Endometrium (Einwachsen des Trophoblasten)

Der Trophoblast benimmt sich wie ein "pseudo-tumorales Gewebe", welches das Endometrium infiltriert. Die Trophoblastzellen sezernieren proteolytisch aktive Enzyme, die auf die EZM wirken, indem diese für die Invasion des Embryos durchlässiger gemacht wird. Es handelt sich hier hauptsächlich um matrizielle Metalloproteinasen (MMP) und um Plasminogen-Aktivatoren.
Nach der Zerstörung der Basalmambran wächst der Trophoblast in die Dezidua des Uterusgewebes ein (extravillöser Trophoblast). Die Trophoblastzellen exprimieren bestimmte Integrine (Zelladhäsionsmoleküle). Die Integrine, welche aus der a6 Kette bestehen und durch die tiefergelegenen Zellen exprimiert werden, interagieren nicht mir der Uterusschleimhaut nicht. Dagegen haben die Integrine a5b1 und a1b1, die von den oberflächlich gelegenen Zellen exprimiert werden, einen Einfluss auf die Schleimhaut. Es ist also offensichtlich, dass die Modulation der Rezeptoren das Ausmass des Einwachsens des Trophoblasten determiniert.
Das Einwachsen des Trophoblasten und der Abbau der EZM werden durch endometriale Faktoren kontrolliert (sezerniert durch Epithelzellen, Fibroblasten, Makrophagen und Leukozyten). Diese Faktoren wirken auf eine autokrine und parakrine Art, um die Invasion des Trophoblasten zu erleichtern. (5)