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11.1 Einzelgendefekt oder -mutation
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Beschränkt sich die Veränderung im Genom auf ein einziges Gen, bezeichnet man dies als Einzelgendefekt. Meist handelt es sich um eine Punktmutation. Dies führt zu einer veränderten Aminosäurerequenz in den Proteinen, die in diesem Abschnitt der DNA kodiert sind. Der Mensch hat ca. 40-60'000 Gene, welche Merkmale wie die Haar-, Haut- und Augenfarbe aber auch direkt die Entwicklung und das Wachstum unseres Körpers beeinflussen. Zudem spielen auch Regulatorregionen und die Intronabschnitte eine wichtige Rolle für das An- und Abschalten von Genen sowie für eine korrekte Transkription und Translation.
Jedes Kind erhält normalerweise je die Hälfte seines Genmaterials von jedem Elternteil. Der Erbgang von monogenen Krankheiten erfolgt nach den Gesetzen von Mendel. Dabei wird zwischen dominanten, kodominanten und rezessiven Genen unterschieden (Zur Erinnerung: Definition). Solche Einzelgendefekte können heute mit DNA-Analysen diagnostiziert werden.
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Punktmutationen sind kleine Veränderungen in der Erbsubstanz. Es betrifft nur ein od. wenige benachbarte Nucleotide in der DNA. (Details)
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Es gibt aber auch Krankheiten, die nicht nach den Mendel’schen Gesetzen vererbt werden, dazu gehören Defekte des mitochondrialen Genoms, sowie Krankheiten, die durch Veränderungen in verschiedenen Genen bedingt sind (Polygenie) oder bei denen Umweltfaktoren mitbeteiligt sind. (siehe Genom-komplexer als die Summe seiner Gene).
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Beim Genomic Imprinting hängt der Phänotyp davon ab, ob ein Gen die väterliche oder mütterliche Keimbahn durchlaufen hat. (Details)
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Autosomal dominanter Erbgang
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| Beim dominanten Erbgang tritt die Störung schon in Erscheinung, wenn nur eines der beiden Gene eines Chromosomenpaares defekt ist. Das Risiko eines Mutationsträgers, die Krankheit auf seine Nachkommen zu übertragen, beträgt 50%.
Beispiele solcher Krankheiten sind:
- Aniridie
- Marfan-Syndrom
- Neurofibromatose von Recklinghausen
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Abb. 2 - Beispiel eines autosomal dominanten Erbganges einer Krankheit |
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Legende |
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Abb. 2
Beispiel für eine autosomal dominant vererbte Krankheit. Jeder Träger des Gens ist krank (s), denn das gesunde Allel wird nicht oder zuwenig exprimiert.
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Autosomal rezessiver Erbgang
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Ist der Erbgang rezessiv, müssen die entsprechenden Gene beider Chromosomen eine Störung aufweisen.
Beispiele für solche Erkrankungen sind:
- Familiäre Hämochromatose
(häufigste autosomal rezessiv vererbte Krankheit)
- Cystische Fibrose
- Sichelzell-Anämie
- Tay-Sachs Gangliosidose
- verschiedene Mukopolysaccharidosen (MPS)
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Abb. 3 - Beispiel eines rezessiven Erbganges einer Krankheit |
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Legende |
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Abb. 3
Beispiel für eine autosomal rezessiv vererbte Krankheit ist die Cystische Fibrose. Das Risiko für heterozygote Eltern ein krankes Kind zu bekommen, beträgt 25%.
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Im weiteren kann ein Gendefekt an das X-Chromosom gebunden auftreten. Es sind zwischen 200-300 X-Chromosom gebundene Krankheiten bekannt. Das krankmachende Gen wird bei den X-chromosomal-rezessiv vererbten Krankheiten durch phänotypisch gesunden Konduktorinne übertragen. X-chromosomal-dominant vererbte Krankheiten sind meist letal.
Beispiel für X-Chromosom gebundene rezessive Erkrankungen sind:
- Duchenne'sche Muskeldystrophie
- Hämophilie A und B
- Rot-Grünblindheit
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Abb. 4 - Beispiel eines rezessiven X-gebundenen Erbganges einer Krankheit |
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Legende |
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Abb. 4
Beispiel für eine
X-chromosomal-
rezessiv vererbte Krankheiten ist die Hämophilie A und B. Alle männlichen Nachkommen sind krank (s) , bei den weiblichen Nachkommen gibt es Gesunde und Konduktorinnen (c), beide sind phänotypisch gesund.
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Bei einer Familie mit Rot-Grünblindheit und Hämophilie wurde anhand des Stammbaumes zum ersten Mal festgestellt, dass zwar Gene, die nahe beieinander liegen und normalerweise zusammen weitergegeben werden (= Kopplung), durchaus auch getrennt auf die Nachkommen vererbt werden können. Man nennt dies Kopplungsbruch. Dabei werden die gekoppelten Gene im Vorgang des "Crossing overs" auseinandergerissen und können separat an die Nachkommen weitergegeben werden. Mehr Details über diesen Stammbaum mit Kopplungbruch
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Bei einigen Erbleiden (Triple Repeat-Vererbung) fand man in den entsprechenden Genen oder in deren Höhe Trinukleotid-Wiederholungen. Dafür sind Trinukleotide , welche sich über mehrere Generationen an dieser fragilen Stelle einfügen, verantwortlich.
Sobald eine kritische Grösse überschritten ist (>200), kann das Gen nicht mehr für ein normales Protein kodieren. Bei diesen Erkrankungen besteht eine Korrelation zwischen Repeat-Zahl und Beginn sowie Schweregrad der Erkrankung.
Das fragile X-Syndrom ist eine solche X-chromosomal gebundene Erkrankung.
Es ist verantwortlich für die häufigste Form vererbten Schwachsinns und scheint vom oben erwähnten einfachen X-chromosomal gebundenen Erbgang abzuweichen (1). Für die Entstehung siehe: Entstehung der abweichenden Chromosomenstruktur (Duplikation).
Beim Fragile X-Syndrom fehlt das FMRP Proteins, welches durch das Gen FMR1 kodiert ist. FMRP kommt in vielen Zelltypen vor. In vermehrtem Masse wird es auch im Zytoplasma von Neuronen sowie den Dendriten gefunden. Es scheint den Export, den zytoplasmatischen Transport und die Translation von mRNA zu kontrollieren also alles wichtige Schritte in der Proteinsynthese. Man vermutet, dass FMRP die Dendritenreifung beeinflusst, denn bei Patienten mit dem fragile X-Syndrom fand man abnorme Dendritenfortsätze, was auch die neurologischen Erscheinungen (Schwachsinn) erklären könnte.
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