22.2 Développement précoce du système nerveux: différenciation du tube neural et des crêtes neurales

• Neurulation primaire et secondaire
• Formation du tube neural
• Les mécanismes moléculaires dans le développement précoce du SNC
  • Différenciation du tube neural primitif ou la transformation neuroblastique de l'ectoderme
  • Polarité antéro-postérieure du tube neural
  • Polarité dorso-ventrale du tube neural
• Formations des crêtes neurales

Les mécanismes moléculaires dans le développement précoce du SNC

Le développement harmonieux du SNC fait appel à des mécanismes de régulation très sophistiqués. Des progrès remarquables ont été faits au cours des dernières années quant à la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans toutes les étapes du développement en passant par l'induction, la prolifération, la différenciation, la migration et finalement l'apoptose.Ces découvertes ont permis de développer largement les connaissances sur le mode de fonctionnement de certaines molécules tels que les facteurs de transcription et les voies de signalisation intracellulaires spécifiques, aux différents stades du développement embryonnaire.

Les études génétiques sur les invertébrés et les vertébrés inférieurs (nématode, drosophile, souris) ont permis d'identifier des gènes responsables du développement embryonnaire et d'avoir ainsi une meilleure compréhension du développement du SNC chez l'homme.

Au cours des dernières années le développement embryonnaire du SNC a pu être attribué à l'interaction complexe entre différentes molécules sécrétées telles que celles de la superfamille des TGF-b (transforming growth factors) et leur membres les BMPs (bone morphogenetic proteins), les FGFs (fibroblast growth factors) et les Wnts (wingless related), ainsi que les CAMs (molécules d'adhésion cellulaire) et certains gènes, en particulier les gènes homéotiques et Pax (6). Ces facteurs agissent en association et selon une séquence spatio-temporelle spécifique. C'est l'activation de certains gènes qui déterminera notamment la différenciation des cellules neuroectoblastiques en neurones ou cellules gliales. En outre, des facteurs exogènes tels que l'acide folique et le cholestérol sont également indispensables au développement harmonieux du tube neural.

Différenciation du tube neural primitif ou la transformation neuroblastique de l'ectoderme

Durant la gastrulation la plaque neurale est induite par la notochorde qui sécrète des substances telles que follistatine, chordin et noggin. Ces substances inhibent la sécrétion de la BMP4 (bone morphogenetic protein) facteur de croissance de la famille des TGF-b, responsable de l'inhibition de la transformation des cellules ectodermiques en cellules neurales (voie d'expression par défaut). Des études récentes montrent que le FGF réprime également l'expression de la BMP4 à un stade plus précoce.

Fig. 7
La transformation des cellules ectodermiques en cellules neurales se ferait par défaut. Cette différenciation neurale est toutefois inhibée par la décharge tonique de BMP en provenance des cellules ectodermiques.
Toutefois, au cours de la gastrulation, des substances telles que follistatine, chordin et noggin sécrétées par la notochorde inhibent l'activé de la BMP, permettant ainsi à la différenciation de la plaque neurale. En outre, avant la gastrulation, les FGFs agissent en inhibant la transcription (mRNA) de la BMP.

Polarité antéro-postérieure du tube neural

La différenciation du tube neural s'accompagne d'une modulation de l'expression génique dans la notochorde, la plaque préchordale, l'organisateur isthmique et dans le tube neural.

• Au niveau du prosencéphale - où il n'y pas de notochorde - c'est la plaque préchordale qui joue le rôle d'inducteur avec l'expression de facteurs de transcription tels que Emx (empty spiracle), Lim et Otx (orthodenticle).
• En revanche, au niveau du mésencéphale et du rhombencéphale c'est la notochorde et le mésoblaste para-axial qui jouent ce rôle.
• Le développement de la partie postérieure du tube neural dépend de la présence d'autres facteurs tels que les FGFs (fibroblast growth factors) ainsi que de l'expression des gènes Hox, cdx et de l'acide rétinoïque (3, 4, 5, 7).
• Enfin, l'organisateur isthmique est un élément important de l'ordonnance antéropostérieure du cerveau il exprime notamment des facteurs de croissance tels que FGF et Wnt et en (engrailed). Le souris knock-out Wnt et engrailed présentent des anomalies du développement du mésencéphale et du cervelet.

Fig. 8
Au niveau du prosencéphale c'est la plaque préchordale qui exprime des facteurs de transcription tels que emx, lim et otx, alors qu'au niveau du mésencéphale et du rhombencéphale c'est la notochorde qui joue ce rôle (expression de gènes Hox et cdx). L'organisateur isthmique exprime FGF et Wnt et en.