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Une mutation pathogène est un changement du matériel héréditaire qui amène à une maladie. Fondamentalement un «plus» ou un «moins» au niveau du matériel génétique peut conduire à un dysfonctionnement. Le matériel n'est plus équilibré. La plupart des mutations conduisent à une modification du produit d'un gène. Ceci peut conduire à une perturbation d'une seule fonction métabolique ou un changement complet du phénotype.
On distingue 2 types de mutations:
Dans le cas de mutations au niveau d'un gène, le défaut se trouve dans un seul gène. Si le défaut touche une partie du chromosome, on parle alors d'anomalie de la structure du chromosome et si le nombre de chromosomes est modifié, on parlera alors de trisomie, monosomie ou plus généralement d'aneuploïdie ou d'anomalie du nombre de chromosomes.
Il est important de noter que la plupart des anomalies chromosomiques surviennent accidentellement durant la formation des gamètes à cause d'une non-disjunction ou d'une cassure des chromosomes. Soit ces anomalies (délétion, duplication, isochromosomie d'un seul chromosome = anomalie de la structure du chromosome; trisomie, monosomie = anomalie du nombre de chromosomes) ont des conséquences cliniques immédiates soit elles ne sont pas détectables à cette génération, parce que le matériel génétique, quoi qu'il ait été réarrangé, est complet et donc équilibré.
Cependant les anomalies chromosomiques équilibrées conduisent une production de gamètes anormaux. Ainsi l'anomalie apparaîtra phénotypiquement à la génération suivante, voir à la génération d'après. Par exemple, la fusion acrocentrique des chromosomes 14/21 (translocation robertsonienne) peut conduire à une forme héréditaire de trisomie 21 ou syndrome de Down.
Un plus petit nombre d'anomalies chromosomiques peuvent survenir après la fécondation dans une lignée cellulaire, ce qui entraîne un mosaïcisme.
On a souvent observé dans les cas de malformations et de maladies, qu'il y avait une prédisposition génétique (fréquence élevée d'une maladie dans une famille). Soit plusieurs gènes sont responsables pour l'expression du caractère (maladie ou malformation) ==> polygénie, soit d'autres facteurs jouent aussi un rôle, pour que la maladie se déclare ou que les malformations apparaissent ==> hérédité multifactorielle. À cela s'ajoute que, pour certaines mutations, l'empreinte génomique parentale (genomic imprinting) a une grande influence sur le phénotype.
Cliniquement les enfants qui ont des anomalies du nombre ou de la structure des chromosomes présentent souvent de multiples malformations souvent associées à un retard mental. Si des plus petits domaines d'un gène sont touchés, les dysfonctionnements peuvent aussi se manifester plus tard suivant le degré de sévérité. Les critères cliniques suivants indiquent une anomalie chromosomique:
- Croissance pré- et postnatale perturbée
- Retard mental
- Déformation
- Signes dysmorphiques
Si l'anamnèse comprend des indications de risque accru de malformations congénitales, de maladies héréditaires monogéniques ou d'avortements répétés, une consultation génétiques s'impose alors.
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