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Les anomalies du développement sexuel sont multifactorielles.
Elles peuvent être liées:
- à des facteurs environnementaux (l'incidence de la cryptorchidie a doublé au cours de 30-50 dernières années et celle du cancer testiculaire a même augmenté d'avantage) (8, 9)
- à des facteurs d'origine génétique (défaut de disjonction des chromosomes sexuels)
- à des facteurs d'origine hormonale
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Pathologies de la différenciation sexuelle d'origine génétique et hormonale
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Si à un stade embryonnaire précoce l'évolution vers le phénotype masculin ou féminin se fait de manière incomplète, il en résulte un «état intersexué» ou hermaphrodisme dans lequel l'histologie des gonades et l'anatomie des organes génitaux externes sera ambiguë.
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L'hermaphrodisme vrai est très rare. Il s'agit d'individus possédant à la fois un tissu testiculaire et un tissu ovarien.
Etiologie:
Le caryotype des hermaphrodites résulte d'altérations au niveau des gonosomes (chromosomes sexuels) pouvant donner des mosaïques (environ 30%) à deux populations cellulaires résultant de la fusion de deux zygotes de sexe différent. Environ 60% des patients ont un caryotype 46, XX, alors que 10% ont un caryotype 46, XY. Pour les caryotypes 46, XX l'analyse moléculaire montre la présence du SRY dans une minorité des cas ce qui laisse supposer l'existence d'une mutation liée à l'X ou à un autosome qui serait responsable du développement testiculaire.
Plusieurs mécanismes sont probablement impliqués dans cette pathologie et restent encore mal compris à l'heure actuelle (10, 11).
Caractéristiques physiques
Chez les hermaphrodites vrais le phénotype est dépendant de l'importance de l'impact du chromosome Y qui déterminera l'imprégnation androgénique ultérieure et donc le degré de différenciation des organes génitaux externes dans le sens masculin ou féminin.
Ainsi chaque personne est un cas particulier. Les gonades des hermaphrodites présentent en général un ovotestis où cohabitent les tubules séminifères et les follicules. Il est également possible d'observer un ovaire ou ovotestis d'un côté et un testicule de l'autre. A noter que la taille et l'intelligence de ces individus sont normales.
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Pseudo-hermaphrodisme chez l'homme
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Le pseudo hermaphrodite masculin a des gonades et un caryotype (46, XY) masculins associés à des voies génitales ainsi que des organes génitaux externes ambigus.
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Etiologie
La différenciation masculine des organes génitaux externes est sous la dépendance de la dihydrotestostérone DHT. Cette hormone dérive de la testostérone et peut être déficiente isolément (déficit par mutation de la 5 a-réductase). Si, en revanche, les mutations affectent les enzymes requis pour la synthèse de la testostérone, les conséquences vont affecter toutes les structures dépendantes des androgènes pour leur différenciation, notamment les canaux de Wolff et de Müller.
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Schéma
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Mode d'action des facteurs hormonaux sur le développement de l'appareil génital.
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Caractéristiques physiques lors de déficience isolée en 5 a réductase
L'absence en DHT, résulte en une fusion incomplète des plis labio-scrotaux avec hypospadias scrotal (ouverture de l'urètre à la face inférieure du pénis au niveau du scrotum).
Les testicules ectopiques souvent différenciés et normaux sont producteurs d'AMH (donc les canaux de Müller dégénèrent). La production de testostérone à la puberté peut faire évoluer les organes génitaux externes vers une différenciation masculine. Ces sujets peuvent être fertiles ! Le développement psychique est masculin.
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Fig. 65 - Hypospadias pénoscrotal |
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Caractéristiques physiques lors de déficience en testostérone
Toutes les structures dépendantes des androgènes pour leur différenciation sont affectées. Absence de différenciation des canaux de Wolff, les testicules ne descendent pas, les organes génitaux externes et comportement sont féminins. En l'absence de production de testostérone à la puberté pas de développement tardif des organes génitaux externes vers un phénotype masculin. Toutefois en raison de la production d'AMH par les testicules, les canaux de Müller dégénèrent.
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Récepteurs aux androgènes anormaux ou testicule féminisant
Maladie récessive liée au chromosome X, caractérisée par une anomalie des récepteurs aux androgènes. En effet, le taux des hormones androgènes est normal, mais les cellules cibles sont résistantes et le développement se fait comme si leurs récepteurs étaient absents. Les testicules sont présents et sécrètent de l'AMH, ainsi les canaux de Müller régressent. En l'absence de sensibilité des tissus cibles à la testostérone les canaux de Wolff dégénèrent. Il existe parfois un vagin rudimentaire. Les organes génitaux externes sont féminins ainsi que le développement psychique.
Les testicules ectopiques (intra-abdominaux, inguinaux ou dans les grandes lèvres) sécrètent des oestrogènes qui permettent un développement mammaire à la puberté.
Le risque de cancer testiculaire est accru en raison notamment de leur localisation ectopique, néanmoins une résection préventive précoce des testicules résulte en une ménopause précoce et en l'absence de développement mammaire, elle reste donc discutée.
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Pseudo-hermaphrodisme chez la femme
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Le pseudo-hermaphrodite féminin a des ovaires et un caryotype 46, XX avec des organes génitaux externes ambigus.
Etiologie
La cause est une exposition précoce aux androgènes liée notamment à une hyperplasie congénitale des surrénales (maladie autosomique récessive), à une tumeur des surrénales de la mère, ou encore à un traitement hormonal inapproprié aux androgènes chez la femme enceinte.
Caractéristiques physiques
Les organes génitaux externes sont virilisés à des degrés variables, clitoris peniforme avec hypospadias, scrotum vide, et parfois oblitération vaginale. Les organes génitaux internes (ovaires, trompes utérus et vagin) sont normaux et une grossesse est possible ! Il peut y avoir une virilisation complète des organes génitaux externes avec un aspect masculin normal à la naissance, mais toutefois une absence de testicules dans les bourses.
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Dysgénésie ovarienne avec phénotype féminin et caryotype 45, XO, quelques rares cas de mosaïques 45, XO / 46, XX (ou 45, XO / 46, XY qui présentent alors un phénotype masculin).
Les organes génitaux externes féminins sont normaux, mais le système génital interne est inachevé et les ovaires sont atrophiques. A l'âge de la puberté il y a une absence de développement des seins et une aménorrhée primaire. Les femmes ont une petite taille (pas de poussée de croissance) et présentent de manière caractéristique un cou palmé. La stérilité est définitive mais l'appareil génital est normal et permet une vie sexuelle. Un traitement substitutif hormonal est indispensable dès l'enfance.
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Dysgénésie testiculaire avec phénotype masculin et caryotype 47, XXY dans 80% des cas, chez les 20% restants on observe un mosaïcisme (46, XY / 47, XXY). Certains gènes concernant le développement des testicules, la production d'hormones sexuelles, le développement de la croissance en taille sont situés sur le chromosome X. Le syndrome ne sera donc pas homogène, mais fonction du caryotype de l'individu.
Le syndrome de Klinefelter se caractérise notamment par l'association des symptômes suivants: stérilité (les tubes séminifères sont hyalinisés), virilisation incomplète avec hypoplasie testiculaire, petit pénis, grande taille, parfois ébauches de seins à la puberté, pilosité féminine, ostéoporose, retards psychoaffectifs et psychomoteurs.
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